Özet
Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) serum immunglobulin E seviyesinde yükseklik, kronik ekzema, tekrarlayan stafilokok enfeksiyonları, pnömatosel, nötrofil kemotaksis bozukluğu ve değişken T hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Haddinden fazla Ig E üretiminin nedeni bilinmemektedir. Illeti belirleyici kesin bir laboratuar incelemesi yahut tanı koydurucu bulgu yoktur. HES birebir devranda iskelet anomalileri ile birliktedir. HES’da rastlanan gayrı klinik bulgular, kaba yüz görünümü, soğuk cilt abseleri, eozinofili, mukokütanöz yahut sistemik kandidoz, osteomiyelit ve artrittir. Kimi ailelerde illetin genetiği kromozom 4q ile ilişkilendirilmiştir. Vakaların birden fazla önümüze sporadik olarak çıkarken, otozomal dominant ve resesif kalıtımda görülmektedir. Illetin öncü bulgularının tanınması erken tanı ve proflaktik önlemlerin alınmasını sağlayacaktır.
Abstract
Hyperimmunoglobulin E syndrome (HES) is a primary immunodeficiency disease characterized by markedly high titers of serum immunoglobulin E (IgE), chronic eczema, recurrent staphylococcal infections, pneumatoceles, reduced neutrophil chemotaxis, and variable impaired T cell function. The mechanisms responsible for hyperproduction of IgE in HES patients are presently unknown. There are no clinical tools for diagnosis and definitive laboratory investigation. HES is also associated with skeletal abnormalities. Variations in HES include coarse facies, cold cutaneous abscesses, mild eosinophilia, mucocutaneous or systemic candidiasis, osteomyelitis, and arthritis. A genetic linkage to a region on chromosome 4q has been reported in several families. Most cases are sporadic, but both autosomal dominant forms of HES and autosomal recessive forms have been described. Recognition of the early presenting findings of hyper-IgE syndrome can lead to earlier diagnosis as well as to institution of prophylactic measures.
Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) kronik dermatit, serum immunglobulin E seviyesinde yükseklik ve tekrarlayan ağır enfeksiyonlarla karakterize bir hastalıktır. Bu hastalık tıpkı hengamda Job sendromu ismiyle da anılmaktadır. Birinci sefer 1966 yılında iki kız hastada bildirilen bu sendromda ekzamatöz dermatit, tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar, staphylococcus (staph.) aureus etkenli soğuk cilt abseleri mevcuttu (1). Buckley ve arkadaşları (2), 1972 yılında bildirdikleri iki erkek vakada yukarıdaki klinik bulgulara ek olarak serum immunglobulin E yüksekliği, candida albicans ve staph. aureusa karşı deride hipersensitivite reaksiyonunun farkına varmışlar.
Pek çok sistemin tutulumuna yol açan ve hayli nadir olarak görülen bu illette immün sistem, dişler, bağ ve iskelet doku etkilenebilmektedir (3). HES’lu hastaların klinik tabloları arasında tekrarlayan stafilokok etkenli deri ve akciğer enfeksiyonları, akciğerlerde pnömatosel oluşumu, ekzema, mantar enfeksiyonları ve eozinofili mevcuttur. Altta yatan immunolojik bozukluk tam olarak ortaya konamayan bu illette, kız erkek dağılımı eşittir. İnsidensi < 10-6 olarak bildirilmektedir. Vakaların birden fazla önümüze sporadik olarak ve erken yaşta çıkarken, otozomal dominant kalıtıma da rastlanmaktadır (4.5). HES’lu 30 hasta ve yakınlarında otozomal dominant kalıtımı gösteren bir geçiş biçimi bildirilmiş olup, bu ailelerin kimilerinde illetle ilgili genin 4. kromozomla ilişkilendirilebileceği üzerinde durulmuştur (6). Son devirlerde yapılan bir çalışmada Grimbacher ve arkadaşları akraba olan 13 HES’lu hastada otozomal resesif bir kalıtım gözlendiğini bildirmişlerdir (7). Minegishi ve arkadaşları 2006 yılında otozomal resesif geçiş gösteren hiperimmunoglobulin E sendromlu hastalarda Tyk2 gen mutasyonunu saptamışlardır (8). Birebir küme 2007 yılında ise otozomal dominat kalıtımlı geçiş gösteren HIES’lu hastalarda STAT3 geninde dominant negatif mutasyonları göstermişlerdir. Onbeş akraba olmayan HIES’lu hastanın sekizinde, beş farklı mutasyon STAT3’ün DNA bağlayan domaininde bulunmuştur (9). STAT3 geni 17q21 de lokalizedir. Bu hastaların periferik kan hücrelerinin IL-6 ve IL-10 üzere sitokinlere in vitro immün karşılıkları zayıftır. STAT3 pek çok sitokin, büyüme faktörleri ve hormonlara yanıt olarak aktive edilen bir sinyal iletim molekülüdür (Şekil 1) . Bu çalışma, STAT3 molekülünün insan immün sisteminde oynadığı farklı rollerin gösterilmesi ve yıllardır altta yatan genetik patolojinin ortaya konamadığı HIES’in aydınlatılması açısından kıymetlidir. Holland ve kümesi 2007 yılında yayınlanan geniş bir seride otozomal dominant kalıtımlı HIES’lu hastalarda STAT3 gen mutasyonlarına dikkat çekerken tıpkı devirde klinik skorlama ile gen mutasyon korelasyonuna işaret etmişlerdir (10).
Otozomal dominant kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu
Ekzema, tekrarlayan cilt abseleri, pnömatoselin görüldüğü pnömoni atakları, mukokütanöz kandidoz, yüksek serum Ig E seviyeleri ve eosinofili ile seyreder (11).
İnfeksiyon tipleri:
Derin yerleşimli bakteriyel enfeksiyonlar, tekrarlayan deri abseleri, pnömoni, kronik otitis media ve sinüzittir. Kalıcı pnömatosel oluşumu ve bronşiektazi tekrarlayan pömonilerin bir sekeli olarak önümüze çıkabilmektedir. Daha az sıklıkta görülen infeksiyon tipleri ise septik artrit, selülit, osteomiyelittir. En sık rastlanan bakteriyel infeksiyon etkeni Staph aureus olmakla birlikte, Hemophilus influenza, küme A streptococcus, Escherichia coli ve Pseudomonas kaynaklı infeksiyonlarla da karşılaşılmaktadır. Bakteriyel pnömoniler üzerine hengam devir Aspergillus fumigatus’ un etken olduğu süperenfeksiyonlar eklenebilmektedir. Mantar enfeksiyonları ağız, tırnak ve saçlı deriyide kapsayabilecek biçimde ciltte görülmektedir. Candida etkenli özefajit, menenjit ve pnömoni ise daha az sıklıktadır. Criptococcosis ve histoplasmosis vakalarıda HES kliniğinde bölge almaktadır. Viral enfeksiyonlardan ise herpes virus etkenli mukozal ve cilt enfeksiyonları daha çokça otozomal resesif formda bildirilmiştir. Marazın erken tanısı ile proflaktik anti-stafilokok tedavi başlanmasının pnömatosel oluşumu ve yaratacağı komplikasyonların önüne geçilebileceği gösterilmektedir (12,13).
Cilt bulguları
Papüler usulde ve kaşıntılı olan kronik ekzema sıklıkla likenifikasyonla sonuçlanmaktadır. Cilt döküntülerinin dağılım ve karakteristik özelliği atopik dermatitten farklıdır. Atopik dermatitteki cilt bulguları erken çocukluk periyodunda başlamakta ve vücudun daha çokça fleksör yüzeylerini tutmaktadır. Eritematöz tabanda yerleşimli papüler lezyonlardır. HES’da ise tutulum yüzde ve vücudun ekstansör yüzeylerinde olup lezyonlar keskin hudutlarla ayrılmıştır ve tabanda eritem yoktur (14).
Lakin yeniden de süt çocukluğu devrinde atopik dermatit ve HES’unu ayırmak kolay olmamaktadır. Zira her iki hastalık tablosunda da kaşıntılı dermatit, eosinofili ve yüksek serum Ig E seviyesi mevcuttur. Ayırıcı tanıda dikkat edilecek klinik ipuçları şu biçimde sıralanabilmektedir. Atopik dermatitli hastalarda yahut aile bireylerinde azık allerjsi, astım, alerjik rinit sıklıkla saptanabilir. Bu hastalarda staph. aureusa bağlı deri infeksiyonları yüzeyel iken HES’lu hastalarda derin yerleşimlidir. Mukokütanöz kandidoz HES’lu olgularda sıklıkla görülür. Atopik dermatitte lezyonlar 2-4 ay sonrası başlarken, HES’nda ise ömrün birinci iki ayı esnasında da cilt bulguları mevcuttur. HES’un daki yüksek Ig E bedeli staph. aureusa ondur (15).
Öbür bulgular
Hastalarda kaba yüz görünümü (Resim-1), geniş burun köprüsü, besbelli bir burun, yanaklar ve çene arasındaki orantısızlık dikkat çeken bulgulardandır (16).Tekrarlayan kemik kırıkları vakaların neredeyse yarısında gözlenmekte olup daha çokça uzun kemiklerde ve kostalardadır. Bu kırıklarına yol açan osteoporozun oluşma nedeni olarak da kemikde resorbsiyonla sonuçlanan artmış monosit/makrofaj ve osteoclast aktivitesi suçlanmaktadır (17). Ksantelezma, göz kapak tümörleri, chalazia, strabismus korneal ülserle sonuçlanan vernal konjoktivit marazın göz tutulum bulgularındandır. Skolyoz, süt dişlerinin dökülmemesi sonucunda kalıcı dişlerde maloklüzyon, eklemlerde artmış elastikiyet, osteoporoz, tekrarlayan kemik kırıkları, osteokondritis dissekans ve kraniosinostoz ise sair eşlik eden klinik bulgular arasında olup daha ziyade otozomal dominant kalıtımlı formda görülmektedir (18,19) Süt dişlerinin kök rezorbsiyonundaki gecikme kalıcı dişlerin düzgün çıkmasını engellemektedir (20). Malinite açısından en çok lenfoid neoplazmlar ve adenokarsinomlar görülür (21,22)
Genetiği
Günümüze kadar 200’den çokça HES’lu hasta bildirilmiştir (23). Mental retardasyonlu bir HES’lu hastada kromozom 4q delesyonu bu ortama dikkat çekmiştir. HES’lu 57 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada yeniden illetin genetiğinde bu ortamın değeri vurgulanmış lakin genetik heterojenitenin de varlığına işaret edilmiştir (6). Yeniden IL-4 reseptör polimorfizmi de nadir olarak bildirilmiştir (24).
Otozomal resesif kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu
Tekrarlayan önemli enfeksiyonlar (pnömoni, abse), ekzema, yüksek Ig E seviyesi ve eosinofili ile karakterizedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaları otozomal dominant kalıtım hali gösterenlerden ayırmakta kullanılabilecek 4 ana husus şu biçimdedir (7).
1) Aile ağacında otozomal resesifi düşündüren geçiş biçimi,
2) Bağ doku marazı görülmemekte,
3) Farklı infeksiyon tipleri (ağır molluscum contagiosum ve herpes virüs enfeksiyonları üzere.),
4) Sıklıkla karşılaşılan merkezi had sistemi ile ilgili komplikasyonlardır.
Pnömoni sonrası pnömatosel oluşumu otozomal dominant kalıtımlı hastalarda sıklıkla mevcutken, otozomal resesif tipte geçiş gösterenlerde hiç gözlenmemiştir. Staph aureus, Hemophilus influenza, P mirabilis, P aeruginosa ve Criptococcus etkenli tekrarlayan ağır enfeksiyonlar hastaların kliniğinde taraf alır. Eosinofili seviyesi otozomal resesif tipte daha yüksektir. Viral ve fungal enfeksiyonlara yatkınlığın bu formda daha sık görülmesi nedeniyle T hücre defektinin altta yatabileceği düşünülmektedir. Kronik, tedaviye dirençli molluscum contagiosum, herpes virüs enfeksiyonları ve sonrasında keratit nadir değildir (23,25). Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastalarda merkezi hudut sistemi ilgili bulgular arasında hempleji, fasial paralizi, rüptüre anevrizma, gri cevherde kistik oluşumlar, criptococcus menenjiti, serebral emboli formundadır (7). Serebral vasküler hasarlanmaya neden olan durumlar arasında eosinofili, otoimmün marazlar yahut infeksiyon sayılabilir. Yeniden bu hastalarda otoimmün illetlere daha sık rastlanmaktadır. İskelet sistemi ve diş etkilenimi pek gözlenmeyen bu formda illete neden olan genin 4q21 de lokalize olduğu bildirilmektedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaların tümünün ana pederi akraba olduğu ve birden çokça genetik lokusun illete neden olduğu ileri sürülmüştür (26). Tablo 1 de otozomal dominant ve otozomal resesif HES’na ilişkin klinik bulgular verilmektedir.
LABORATUVAR BULGULARI
Serum Ig G, Ig M, Ig A seviyeleri ve serum total kompleman aktivitesi olağandır. Periferik eosinofili (> 700 / l) ve serum Ig E yüksekliği illetin en sık görülen laboratuvar bulgusudur (27). Serum Ig E seviyeleri ve total eozinofil sayısı otozomal resesif formda gayrısına kıyasla epeyce yüksek olup (17.500/l) tüm immünglobulinler artmıştır (23). Akut pnömonide balgamda da eosinofili saptanmaktadır. Serum Ig E seviyesi erken çocukluk devrinde 2500 IU/ml yahut daha üzerindedir. Çeşitli bakteri ve mantarlara karşı üretilen çok Ig E antikorlar varlığı altta yatan immün regülasyon bozukluğunu yansıtmaktadır. Reaksiyonel Ig E yapısındaki bu antikorlar inflamatuvar reaksiyonun gelişmesine neden olmaktadır (28,29). Hastaların kliniğinde yan alan soğuk abselerin varlığı nötrofil fonksiyonlarındaki bozukluğa dikkat çekmektedir. Nötrofil sayısı ve respiratuvar burst aktivitesi olağanken, hastaların bir kısmında nötrofil ve monosit kemotaksisinin bozuk olduğu gösterilmiştir (30,31). Lakin bu bozukluğun nedeninin primer olarak lökositlerden kaynaklanmadığı, hastaların serumlarında bulunan bir faktörün tesirli olabileceği bildirilmiştir. Staph aureus a spesifik Ig E antikorları mast hücrelerinden histamin salımına yol açmakta, histamin ise nötrofil fonksiyonlarında bozulmaya neden olmaktadır. H2 reseptör antagonistleri ile bu durumun düzeldiği gösterilmiştir. HES’lu hastaların serum ve idrarlarında histamin seviyesi yüksektir. Başkaca solubl Ig E komplekslerin nötrofil kemotaksisini etkileyen faktörlerden biri olduğu düşünülmektedir. Farklı bir yayında ise monositlerden salınan kemotaktik inhibitör faktörün nötrofil kemotaksisini bozduğu ileri sürülmüştür. T hücre sayıları olağan olan otozomal resesif formlu hastalarda Candida ve Staphylococcusa karşı lenfosit çoğalımında bozukluk T hücrelerinde bir defektin olabileceğini düşündürmektedir (7). Lakin otozomal dominant kalıtımlı HES’lu hastardaki immunolojik bozukluğun T ve B hücrelerinden fazla monosit-makrofaj yahut endotel hücre kökenli olabileceği düşünülmektedir (12).
Th1 ve Th2 sitokin istikrarında Th2 lehine artışın illetin patogenezinde değerli rol oynayabileceğine dikkat çekilmiştir. Staph. aureusa ile uyarılan HES li hastaların in vitro lenfositlerinin yüksek seviyede IL-4, IL-10 ve IL-13 ürettikleri ve Ig dönüşümünün (switching) Ig E lehine gerçekleştiği görülmüştür (32-36). Chehimi ve arkadaşları (27), HES’lu hastalarda anormal sitokin gen ekspresyonunun bu sitokin üretim dengesizliğine yol açabileceğini bildirmişlerdir.
Tablo-1: Klasik ve otozomal resesif HES’na ilişkin klinik bulgular
Klasik HES
OR-HES
Kaltım
otozomal dominant
otozomal resesif
Kronik ekzema
+
+
Tekrarlayan Abseler
+
+
Tekrarlayan pnömoni
+
+
Pnömatosel
+
-
Ig E seviyesi (IU/ml)
1875-58.200
1700-45.000
Eosinofili
726-2034/l
2500-18.000/l
Serebral semptomlar
+
+
Vaskülit
-
+
Molluscum contagiosum
-
+
Herpes virüs enfeksiyonları
-
+
Tekrarlayan kırıklar
+
-
Skolyoz
+
-
Eklem elastikiyeti
+
-
Süt dişlerinin dökülmesinde gecikme
+
-
Irtihal
Erişkin
Çocuklukta
Tedavi
Marazın kesin bir tedavisi yoktur. Cilt lezyonlarının antibiyotik yahut antifungal ajanlarla tedavisi, abselerin direnajla cerrahi tedavisi gerekir. Staphylococcusa karşı proflaktik antibiyotik tasarrufu (ko-trimetaksazol yahut oral sefalosporin) cilt abseleri ve pnömoni ataklarını azaltmaktadır. Staph auerus etkenli cilt enfeksiyonlarında topikal antibiyotik yanında sistemik antibiyotik tedavisi gerekir (23). Mukokütanöz kandidoz gelişen olgularda oral triazol kümesi antifungal tedaviye karşılık epey düzgündür. Pnömoni atakları ekseriyetle afebril olduğundan hastalar kendilerini uygun hissederler lakin tedaviye cevapları uzun ve güçtür. Pnömoni sonrası tipik komplikasyonu olan kist gelişimi gözlenebilmekte ve bu kaviteler süperenfeksiyona yol açabilmektedir. Tedavisi çok güç olup ekseriyetle sonrasında bronşiektazi gelişmektedir. Ampiyem tedavisi cerrahidir (12).
İmmün modulatör tedavilerin (levamizol vb) tesirli olmadığı saptanmıştır. IFN ve IFN dirençli virüs enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır (23). IVIG tedavisi anti-idiyotip tesir ile Ig E nötralizasyonuna yol açarak Ig E seviyesini düşürür tıpkı devranda bu hastalarda kapsüllü mikroorganizmalara antikor prodüksiyonu bozuk olduğundan pasif antikor infüzyonu için IVIG tedavisi gereklidir (37). Otozomal dominant formlu 2 HES’lu hastaya kemik iliği nakli yapılmış gelgelelim vakalardan biri kaybedilirken gayrısında hastalık nüks etmiştir. Otozomal resesif form daha ağır seyrettiğinden bu hastalarda kemik iliği nakli düşünülebilir (38,39).
KAYNAKLAR
Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Recurrent, 'cold', staphylococcal abscesses (Job's) syndrome Lancet 1966; 1: 1013-15.
Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ . Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infections. Pediatrics 1972; 49: 59-70.
Hill HR, Ochs HD, Quie PG et al. Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job’s syndrome of recurrent ‘‘cold’’ staphylococcal abscesses. Lancet 1974;2:617-9.
Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL. Hyper-Ig E syndrome with recurrent infections an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702.
Grimbacher B, Belohradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy 2002;57:995-1007.
Grimbacher B, Schaffer AA, Holland SM et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet. 1999; 65:735-44.
Renner ED, Puck JM, Holland SM et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr 2004; 144(1):93-99.
Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F, Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H. Immunity. 2006 Nov;25(5):745-55
Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama H. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature. 2007; 448(7157):1058-62)
Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 ;357(16):1608
Donabedian H, Gallin JI. The hyperimmunoglobulin E recurrent infection (Job’s) syndrome: a review of the NIH experience and the literature. Medicine 1983;62:195-208.
Leung DY, Geha RS. Clinical and immunologic aspects of the hyperimmunoglobulin E syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 1988;2(1):81-100.
Erlewyn-Lajeunesse MD. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11(3):133-41.
Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, et al. Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr. 2002;141(4):572-5.
Hochreutener H, Wuthrich B, Huwyler T, Schopfer K, Seger R, Baerlocher K.Variant of hyper-IgE syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologica. 1991;182(1):7-11.
Borges WG, Hensley T, Carey JC, Petrak BA, Hill HR. The face of Job. J Pediatr 1998;133:303-5.
Leung DYM, Key L, Steinberg JJ, et al. Increased in vitro bone resorption by monocytes in the hyperimmunoglobulin E syndrome. J Immunol 1988 ; 140: 84-8.
Kilic SS, Sanal O, Tezcan I, Ersoy F. Osteochondritis dissecans in a patient with hyperimmunoglobulin E syndrome. Turk J Pediatr. 2002;44 (4):357-9.
Gahr M, Muller W, Allgeier B, Speer CP. A uzunluk with recurrent infections, impaired PMN-hemotaxis, increased IgE concentrations and cranial synostosis—a variant of the hyper-IgE syndrome? Helv Paediatr Acta 1987;42:185-90.
O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, Facchetti F, Majorana A, Gallin JI, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000;89:177-85.
Leonard G, Posadas E, Herrmann P, et al. Non-Hodgkin's Lymphoma in Job's Syndrome: A Case Report and Literature Review. Leuk Lymphoma. 2004;45(12): 2521-5.
Chang SE, Huh J, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal, and liver peripheral T cell lymphomas. J Dermatol. 2002;29(5):320-2.
Grimbacher B, Holland SM, Puck JM.Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev. 2005 ;203:244-50.
Chehimi J, Elder M, Greene J et al. Cytokine and chemokine dysregulation in hyper-IgE syndrome. Clin Immunol. 2001 ;100(1):49-56.
Martins MN, Tullu MS, Mahajan SA. Molluscum contagiosum and Job’s syndrome. J Postgrad Med 2001;47:268-9.
Hsu CT, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. The hyperimmunoglobulin E syndrome. J Microbiol Immunol Infect. 2004 ;37(2):121-3.
Vercelli D, Jabara HH, Cunningham-Rundles C, et al. Regulation of immunoglobulin (Ig)E synthesis in the hyper-IgE syndrome. J Clin Invest. 1990;85(5):1666-71.
Saini SS, Klion ISIM, Holland SM, Hamilton RG, Bochner BS, Macglashan DW Jr. The relationship between serum IgE and surface levels of FcepsilonR on human leukocytes in various diseases: correlation of expression with FcepsilonRI on basophils but not on monocytes or eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(3):514-20.
Garraud O, Mollis SN, Holland SM, et al. Regulation of immunoglobulin production in hyper-IgE (Job's) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1999;103 (2 Pt 1):333-40.
Claasen JJ, Levine ISIM, Schiff SE, Buckley RH. Mononuclear cells from patients with the hyper-IgE syndrome produce little IgE when they are stimulated with recombinant human interleukin-4. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(5):713-21.
Van Scoy RE, Hill HR, Ritts RE, Quie PG. Familial neutrophil chemotaxis defect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis, and hyperimmunoglobulinemia E. Ann Intern Med 1975;82:766-71.
Ito R, Mori M, Katakura S, et al. Selective insufficiency of IFN-gamma secretion in patients with hyper-IgE syndrome. Allergy. 2003 ;58(4):329-36.
Borges WG, Augustine NH, Hill HR. Defective interleukin-12/interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr 2000 ; 136:176-180.
Herrod HG, Erffmeyer JE, Valenski WR. Elevated in vitro IL-4 production in a patient with elevated serum IgE. Ann Allergy. 1994;73(5):444-8.
Paganelli R, Scala E, Capobianchi MR, et al. Selective deficiency of interferon-gamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):28-33.
Ohga S, Nomura A, Ihara K, et al. Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells Br. J. Haematol 2003; 121: 324-21.
Wakim M, Alazard M, Yajima A, Speights D, Saxon A, Stiehm YIĞIT. High dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81(2):153-8.
Nester TA, Wagnon AH, Reilly WF, Spitzer G, Kjeldsberg CR, Hill HR. Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job's syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections Am. J. Med 1998; 105: 162-4.
Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant. 2000;25(12):1303-5.
Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) serum immunglobulin E seviyesinde yükseklik, kronik ekzema, tekrarlayan stafilokok enfeksiyonları, pnömatosel, nötrofil kemotaksis bozukluğu ve değişken T hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Haddinden fazla Ig E üretiminin nedeni bilinmemektedir. Illeti belirleyici kesin bir laboratuar incelemesi yahut tanı koydurucu bulgu yoktur. HES birebir devranda iskelet anomalileri ile birliktedir. HES’da rastlanan gayrı klinik bulgular, kaba yüz görünümü, soğuk cilt abseleri, eozinofili, mukokütanöz yahut sistemik kandidoz, osteomiyelit ve artrittir. Kimi ailelerde illetin genetiği kromozom 4q ile ilişkilendirilmiştir. Vakaların birden fazla önümüze sporadik olarak çıkarken, otozomal dominant ve resesif kalıtımda görülmektedir. Illetin öncü bulgularının tanınması erken tanı ve proflaktik önlemlerin alınmasını sağlayacaktır.
Abstract
Hyperimmunoglobulin E syndrome (HES) is a primary immunodeficiency disease characterized by markedly high titers of serum immunoglobulin E (IgE), chronic eczema, recurrent staphylococcal infections, pneumatoceles, reduced neutrophil chemotaxis, and variable impaired T cell function. The mechanisms responsible for hyperproduction of IgE in HES patients are presently unknown. There are no clinical tools for diagnosis and definitive laboratory investigation. HES is also associated with skeletal abnormalities. Variations in HES include coarse facies, cold cutaneous abscesses, mild eosinophilia, mucocutaneous or systemic candidiasis, osteomyelitis, and arthritis. A genetic linkage to a region on chromosome 4q has been reported in several families. Most cases are sporadic, but both autosomal dominant forms of HES and autosomal recessive forms have been described. Recognition of the early presenting findings of hyper-IgE syndrome can lead to earlier diagnosis as well as to institution of prophylactic measures.
Hiperimmunglobulin E sendromu (HES) kronik dermatit, serum immunglobulin E seviyesinde yükseklik ve tekrarlayan ağır enfeksiyonlarla karakterize bir hastalıktır. Bu hastalık tıpkı hengamda Job sendromu ismiyle da anılmaktadır. Birinci sefer 1966 yılında iki kız hastada bildirilen bu sendromda ekzamatöz dermatit, tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar, staphylococcus (staph.) aureus etkenli soğuk cilt abseleri mevcuttu (1). Buckley ve arkadaşları (2), 1972 yılında bildirdikleri iki erkek vakada yukarıdaki klinik bulgulara ek olarak serum immunglobulin E yüksekliği, candida albicans ve staph. aureusa karşı deride hipersensitivite reaksiyonunun farkına varmışlar.
Pek çok sistemin tutulumuna yol açan ve hayli nadir olarak görülen bu illette immün sistem, dişler, bağ ve iskelet doku etkilenebilmektedir (3). HES’lu hastaların klinik tabloları arasında tekrarlayan stafilokok etkenli deri ve akciğer enfeksiyonları, akciğerlerde pnömatosel oluşumu, ekzema, mantar enfeksiyonları ve eozinofili mevcuttur. Altta yatan immunolojik bozukluk tam olarak ortaya konamayan bu illette, kız erkek dağılımı eşittir. İnsidensi < 10-6 olarak bildirilmektedir. Vakaların birden fazla önümüze sporadik olarak ve erken yaşta çıkarken, otozomal dominant kalıtıma da rastlanmaktadır (4.5). HES’lu 30 hasta ve yakınlarında otozomal dominant kalıtımı gösteren bir geçiş biçimi bildirilmiş olup, bu ailelerin kimilerinde illetle ilgili genin 4. kromozomla ilişkilendirilebileceği üzerinde durulmuştur (6). Son devirlerde yapılan bir çalışmada Grimbacher ve arkadaşları akraba olan 13 HES’lu hastada otozomal resesif bir kalıtım gözlendiğini bildirmişlerdir (7). Minegishi ve arkadaşları 2006 yılında otozomal resesif geçiş gösteren hiperimmunoglobulin E sendromlu hastalarda Tyk2 gen mutasyonunu saptamışlardır (8). Birebir küme 2007 yılında ise otozomal dominat kalıtımlı geçiş gösteren HIES’lu hastalarda STAT3 geninde dominant negatif mutasyonları göstermişlerdir. Onbeş akraba olmayan HIES’lu hastanın sekizinde, beş farklı mutasyon STAT3’ün DNA bağlayan domaininde bulunmuştur (9). STAT3 geni 17q21 de lokalizedir. Bu hastaların periferik kan hücrelerinin IL-6 ve IL-10 üzere sitokinlere in vitro immün karşılıkları zayıftır. STAT3 pek çok sitokin, büyüme faktörleri ve hormonlara yanıt olarak aktive edilen bir sinyal iletim molekülüdür (Şekil 1) . Bu çalışma, STAT3 molekülünün insan immün sisteminde oynadığı farklı rollerin gösterilmesi ve yıllardır altta yatan genetik patolojinin ortaya konamadığı HIES’in aydınlatılması açısından kıymetlidir. Holland ve kümesi 2007 yılında yayınlanan geniş bir seride otozomal dominant kalıtımlı HIES’lu hastalarda STAT3 gen mutasyonlarına dikkat çekerken tıpkı devirde klinik skorlama ile gen mutasyon korelasyonuna işaret etmişlerdir (10).
Otozomal dominant kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu
Ekzema, tekrarlayan cilt abseleri, pnömatoselin görüldüğü pnömoni atakları, mukokütanöz kandidoz, yüksek serum Ig E seviyeleri ve eosinofili ile seyreder (11).
İnfeksiyon tipleri:
Derin yerleşimli bakteriyel enfeksiyonlar, tekrarlayan deri abseleri, pnömoni, kronik otitis media ve sinüzittir. Kalıcı pnömatosel oluşumu ve bronşiektazi tekrarlayan pömonilerin bir sekeli olarak önümüze çıkabilmektedir. Daha az sıklıkta görülen infeksiyon tipleri ise septik artrit, selülit, osteomiyelittir. En sık rastlanan bakteriyel infeksiyon etkeni Staph aureus olmakla birlikte, Hemophilus influenza, küme A streptococcus, Escherichia coli ve Pseudomonas kaynaklı infeksiyonlarla da karşılaşılmaktadır. Bakteriyel pnömoniler üzerine hengam devir Aspergillus fumigatus’ un etken olduğu süperenfeksiyonlar eklenebilmektedir. Mantar enfeksiyonları ağız, tırnak ve saçlı deriyide kapsayabilecek biçimde ciltte görülmektedir. Candida etkenli özefajit, menenjit ve pnömoni ise daha az sıklıktadır. Criptococcosis ve histoplasmosis vakalarıda HES kliniğinde bölge almaktadır. Viral enfeksiyonlardan ise herpes virus etkenli mukozal ve cilt enfeksiyonları daha çokça otozomal resesif formda bildirilmiştir. Marazın erken tanısı ile proflaktik anti-stafilokok tedavi başlanmasının pnömatosel oluşumu ve yaratacağı komplikasyonların önüne geçilebileceği gösterilmektedir (12,13).
Cilt bulguları
Papüler usulde ve kaşıntılı olan kronik ekzema sıklıkla likenifikasyonla sonuçlanmaktadır. Cilt döküntülerinin dağılım ve karakteristik özelliği atopik dermatitten farklıdır. Atopik dermatitteki cilt bulguları erken çocukluk periyodunda başlamakta ve vücudun daha çokça fleksör yüzeylerini tutmaktadır. Eritematöz tabanda yerleşimli papüler lezyonlardır. HES’da ise tutulum yüzde ve vücudun ekstansör yüzeylerinde olup lezyonlar keskin hudutlarla ayrılmıştır ve tabanda eritem yoktur (14).
Lakin yeniden de süt çocukluğu devrinde atopik dermatit ve HES’unu ayırmak kolay olmamaktadır. Zira her iki hastalık tablosunda da kaşıntılı dermatit, eosinofili ve yüksek serum Ig E seviyesi mevcuttur. Ayırıcı tanıda dikkat edilecek klinik ipuçları şu biçimde sıralanabilmektedir. Atopik dermatitli hastalarda yahut aile bireylerinde azık allerjsi, astım, alerjik rinit sıklıkla saptanabilir. Bu hastalarda staph. aureusa bağlı deri infeksiyonları yüzeyel iken HES’lu hastalarda derin yerleşimlidir. Mukokütanöz kandidoz HES’lu olgularda sıklıkla görülür. Atopik dermatitte lezyonlar 2-4 ay sonrası başlarken, HES’nda ise ömrün birinci iki ayı esnasında da cilt bulguları mevcuttur. HES’un daki yüksek Ig E bedeli staph. aureusa ondur (15).
Öbür bulgular
Hastalarda kaba yüz görünümü (Resim-1), geniş burun köprüsü, besbelli bir burun, yanaklar ve çene arasındaki orantısızlık dikkat çeken bulgulardandır (16).Tekrarlayan kemik kırıkları vakaların neredeyse yarısında gözlenmekte olup daha çokça uzun kemiklerde ve kostalardadır. Bu kırıklarına yol açan osteoporozun oluşma nedeni olarak da kemikde resorbsiyonla sonuçlanan artmış monosit/makrofaj ve osteoclast aktivitesi suçlanmaktadır (17). Ksantelezma, göz kapak tümörleri, chalazia, strabismus korneal ülserle sonuçlanan vernal konjoktivit marazın göz tutulum bulgularındandır. Skolyoz, süt dişlerinin dökülmemesi sonucunda kalıcı dişlerde maloklüzyon, eklemlerde artmış elastikiyet, osteoporoz, tekrarlayan kemik kırıkları, osteokondritis dissekans ve kraniosinostoz ise sair eşlik eden klinik bulgular arasında olup daha ziyade otozomal dominant kalıtımlı formda görülmektedir (18,19) Süt dişlerinin kök rezorbsiyonundaki gecikme kalıcı dişlerin düzgün çıkmasını engellemektedir (20). Malinite açısından en çok lenfoid neoplazmlar ve adenokarsinomlar görülür (21,22)
Genetiği
Günümüze kadar 200’den çokça HES’lu hasta bildirilmiştir (23). Mental retardasyonlu bir HES’lu hastada kromozom 4q delesyonu bu ortama dikkat çekmiştir. HES’lu 57 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada yeniden illetin genetiğinde bu ortamın değeri vurgulanmış lakin genetik heterojenitenin de varlığına işaret edilmiştir (6). Yeniden IL-4 reseptör polimorfizmi de nadir olarak bildirilmiştir (24).
Otozomal resesif kalıtımlı Hiperimmunglobulin E sendromu
Tekrarlayan önemli enfeksiyonlar (pnömoni, abse), ekzema, yüksek Ig E seviyesi ve eosinofili ile karakterizedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaları otozomal dominant kalıtım hali gösterenlerden ayırmakta kullanılabilecek 4 ana husus şu biçimdedir (7).
1) Aile ağacında otozomal resesifi düşündüren geçiş biçimi,
2) Bağ doku marazı görülmemekte,
3) Farklı infeksiyon tipleri (ağır molluscum contagiosum ve herpes virüs enfeksiyonları üzere.),
4) Sıklıkla karşılaşılan merkezi had sistemi ile ilgili komplikasyonlardır.
Pnömoni sonrası pnömatosel oluşumu otozomal dominant kalıtımlı hastalarda sıklıkla mevcutken, otozomal resesif tipte geçiş gösterenlerde hiç gözlenmemiştir. Staph aureus, Hemophilus influenza, P mirabilis, P aeruginosa ve Criptococcus etkenli tekrarlayan ağır enfeksiyonlar hastaların kliniğinde taraf alır. Eosinofili seviyesi otozomal resesif tipte daha yüksektir. Viral ve fungal enfeksiyonlara yatkınlığın bu formda daha sık görülmesi nedeniyle T hücre defektinin altta yatabileceği düşünülmektedir. Kronik, tedaviye dirençli molluscum contagiosum, herpes virüs enfeksiyonları ve sonrasında keratit nadir değildir (23,25). Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastalarda merkezi hudut sistemi ilgili bulgular arasında hempleji, fasial paralizi, rüptüre anevrizma, gri cevherde kistik oluşumlar, criptococcus menenjiti, serebral emboli formundadır (7). Serebral vasküler hasarlanmaya neden olan durumlar arasında eosinofili, otoimmün marazlar yahut infeksiyon sayılabilir. Yeniden bu hastalarda otoimmün illetlere daha sık rastlanmaktadır. İskelet sistemi ve diş etkilenimi pek gözlenmeyen bu formda illete neden olan genin 4q21 de lokalize olduğu bildirilmektedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaların tümünün ana pederi akraba olduğu ve birden çokça genetik lokusun illete neden olduğu ileri sürülmüştür (26). Tablo 1 de otozomal dominant ve otozomal resesif HES’na ilişkin klinik bulgular verilmektedir.
LABORATUVAR BULGULARI
Serum Ig G, Ig M, Ig A seviyeleri ve serum total kompleman aktivitesi olağandır. Periferik eosinofili (> 700 / l) ve serum Ig E yüksekliği illetin en sık görülen laboratuvar bulgusudur (27). Serum Ig E seviyeleri ve total eozinofil sayısı otozomal resesif formda gayrısına kıyasla epeyce yüksek olup (17.500/l) tüm immünglobulinler artmıştır (23). Akut pnömonide balgamda da eosinofili saptanmaktadır. Serum Ig E seviyesi erken çocukluk devrinde 2500 IU/ml yahut daha üzerindedir. Çeşitli bakteri ve mantarlara karşı üretilen çok Ig E antikorlar varlığı altta yatan immün regülasyon bozukluğunu yansıtmaktadır. Reaksiyonel Ig E yapısındaki bu antikorlar inflamatuvar reaksiyonun gelişmesine neden olmaktadır (28,29). Hastaların kliniğinde yan alan soğuk abselerin varlığı nötrofil fonksiyonlarındaki bozukluğa dikkat çekmektedir. Nötrofil sayısı ve respiratuvar burst aktivitesi olağanken, hastaların bir kısmında nötrofil ve monosit kemotaksisinin bozuk olduğu gösterilmiştir (30,31). Lakin bu bozukluğun nedeninin primer olarak lökositlerden kaynaklanmadığı, hastaların serumlarında bulunan bir faktörün tesirli olabileceği bildirilmiştir. Staph aureus a spesifik Ig E antikorları mast hücrelerinden histamin salımına yol açmakta, histamin ise nötrofil fonksiyonlarında bozulmaya neden olmaktadır. H2 reseptör antagonistleri ile bu durumun düzeldiği gösterilmiştir. HES’lu hastaların serum ve idrarlarında histamin seviyesi yüksektir. Başkaca solubl Ig E komplekslerin nötrofil kemotaksisini etkileyen faktörlerden biri olduğu düşünülmektedir. Farklı bir yayında ise monositlerden salınan kemotaktik inhibitör faktörün nötrofil kemotaksisini bozduğu ileri sürülmüştür. T hücre sayıları olağan olan otozomal resesif formlu hastalarda Candida ve Staphylococcusa karşı lenfosit çoğalımında bozukluk T hücrelerinde bir defektin olabileceğini düşündürmektedir (7). Lakin otozomal dominant kalıtımlı HES’lu hastardaki immunolojik bozukluğun T ve B hücrelerinden fazla monosit-makrofaj yahut endotel hücre kökenli olabileceği düşünülmektedir (12).
Th1 ve Th2 sitokin istikrarında Th2 lehine artışın illetin patogenezinde değerli rol oynayabileceğine dikkat çekilmiştir. Staph. aureusa ile uyarılan HES li hastaların in vitro lenfositlerinin yüksek seviyede IL-4, IL-10 ve IL-13 ürettikleri ve Ig dönüşümünün (switching) Ig E lehine gerçekleştiği görülmüştür (32-36). Chehimi ve arkadaşları (27), HES’lu hastalarda anormal sitokin gen ekspresyonunun bu sitokin üretim dengesizliğine yol açabileceğini bildirmişlerdir.
Tablo-1: Klasik ve otozomal resesif HES’na ilişkin klinik bulgular
Klasik HES
OR-HES
Kaltım
otozomal dominant
otozomal resesif
Kronik ekzema
+
+
Tekrarlayan Abseler
+
+
Tekrarlayan pnömoni
+
+
Pnömatosel
+
-
Ig E seviyesi (IU/ml)
1875-58.200
1700-45.000
Eosinofili
726-2034/l
2500-18.000/l
Serebral semptomlar
+
+
Vaskülit
-
+
Molluscum contagiosum
-
+
Herpes virüs enfeksiyonları
-
+
Tekrarlayan kırıklar
+
-
Skolyoz
+
-
Eklem elastikiyeti
+
-
Süt dişlerinin dökülmesinde gecikme
+
-
Irtihal
Erişkin
Çocuklukta
Tedavi
Marazın kesin bir tedavisi yoktur. Cilt lezyonlarının antibiyotik yahut antifungal ajanlarla tedavisi, abselerin direnajla cerrahi tedavisi gerekir. Staphylococcusa karşı proflaktik antibiyotik tasarrufu (ko-trimetaksazol yahut oral sefalosporin) cilt abseleri ve pnömoni ataklarını azaltmaktadır. Staph auerus etkenli cilt enfeksiyonlarında topikal antibiyotik yanında sistemik antibiyotik tedavisi gerekir (23). Mukokütanöz kandidoz gelişen olgularda oral triazol kümesi antifungal tedaviye karşılık epey düzgündür. Pnömoni atakları ekseriyetle afebril olduğundan hastalar kendilerini uygun hissederler lakin tedaviye cevapları uzun ve güçtür. Pnömoni sonrası tipik komplikasyonu olan kist gelişimi gözlenebilmekte ve bu kaviteler süperenfeksiyona yol açabilmektedir. Tedavisi çok güç olup ekseriyetle sonrasında bronşiektazi gelişmektedir. Ampiyem tedavisi cerrahidir (12).
İmmün modulatör tedavilerin (levamizol vb) tesirli olmadığı saptanmıştır. IFN ve IFN dirençli virüs enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır (23). IVIG tedavisi anti-idiyotip tesir ile Ig E nötralizasyonuna yol açarak Ig E seviyesini düşürür tıpkı devranda bu hastalarda kapsüllü mikroorganizmalara antikor prodüksiyonu bozuk olduğundan pasif antikor infüzyonu için IVIG tedavisi gereklidir (37). Otozomal dominant formlu 2 HES’lu hastaya kemik iliği nakli yapılmış gelgelelim vakalardan biri kaybedilirken gayrısında hastalık nüks etmiştir. Otozomal resesif form daha ağır seyrettiğinden bu hastalarda kemik iliği nakli düşünülebilir (38,39).
KAYNAKLAR
Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Recurrent, 'cold', staphylococcal abscesses (Job's) syndrome Lancet 1966; 1: 1013-15.
Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ . Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infections. Pediatrics 1972; 49: 59-70.
Hill HR, Ochs HD, Quie PG et al. Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job’s syndrome of recurrent ‘‘cold’’ staphylococcal abscesses. Lancet 1974;2:617-9.
Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL. Hyper-Ig E syndrome with recurrent infections an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702.
Grimbacher B, Belohradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy 2002;57:995-1007.
Grimbacher B, Schaffer AA, Holland SM et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet. 1999; 65:735-44.
Renner ED, Puck JM, Holland SM et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr 2004; 144(1):93-99.
Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F, Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H. Immunity. 2006 Nov;25(5):745-55
Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama H. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature. 2007; 448(7157):1058-62)
Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 ;357(16):1608
Donabedian H, Gallin JI. The hyperimmunoglobulin E recurrent infection (Job’s) syndrome: a review of the NIH experience and the literature. Medicine 1983;62:195-208.
Leung DY, Geha RS. Clinical and immunologic aspects of the hyperimmunoglobulin E syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 1988;2(1):81-100.
Erlewyn-Lajeunesse MD. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11(3):133-41.
Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, et al. Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr. 2002;141(4):572-5.
Hochreutener H, Wuthrich B, Huwyler T, Schopfer K, Seger R, Baerlocher K.Variant of hyper-IgE syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologica. 1991;182(1):7-11.
Borges WG, Hensley T, Carey JC, Petrak BA, Hill HR. The face of Job. J Pediatr 1998;133:303-5.
Leung DYM, Key L, Steinberg JJ, et al. Increased in vitro bone resorption by monocytes in the hyperimmunoglobulin E syndrome. J Immunol 1988 ; 140: 84-8.
Kilic SS, Sanal O, Tezcan I, Ersoy F. Osteochondritis dissecans in a patient with hyperimmunoglobulin E syndrome. Turk J Pediatr. 2002;44 (4):357-9.
Gahr M, Muller W, Allgeier B, Speer CP. A uzunluk with recurrent infections, impaired PMN-hemotaxis, increased IgE concentrations and cranial synostosis—a variant of the hyper-IgE syndrome? Helv Paediatr Acta 1987;42:185-90.
O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, Facchetti F, Majorana A, Gallin JI, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000;89:177-85.
Leonard G, Posadas E, Herrmann P, et al. Non-Hodgkin's Lymphoma in Job's Syndrome: A Case Report and Literature Review. Leuk Lymphoma. 2004;45(12): 2521-5.
Chang SE, Huh J, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal, and liver peripheral T cell lymphomas. J Dermatol. 2002;29(5):320-2.
Grimbacher B, Holland SM, Puck JM.Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev. 2005 ;203:244-50.
Chehimi J, Elder M, Greene J et al. Cytokine and chemokine dysregulation in hyper-IgE syndrome. Clin Immunol. 2001 ;100(1):49-56.
Martins MN, Tullu MS, Mahajan SA. Molluscum contagiosum and Job’s syndrome. J Postgrad Med 2001;47:268-9.
Hsu CT, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. The hyperimmunoglobulin E syndrome. J Microbiol Immunol Infect. 2004 ;37(2):121-3.
Vercelli D, Jabara HH, Cunningham-Rundles C, et al. Regulation of immunoglobulin (Ig)E synthesis in the hyper-IgE syndrome. J Clin Invest. 1990;85(5):1666-71.
Saini SS, Klion ISIM, Holland SM, Hamilton RG, Bochner BS, Macglashan DW Jr. The relationship between serum IgE and surface levels of FcepsilonR on human leukocytes in various diseases: correlation of expression with FcepsilonRI on basophils but not on monocytes or eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(3):514-20.
Garraud O, Mollis SN, Holland SM, et al. Regulation of immunoglobulin production in hyper-IgE (Job's) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1999;103 (2 Pt 1):333-40.
Claasen JJ, Levine ISIM, Schiff SE, Buckley RH. Mononuclear cells from patients with the hyper-IgE syndrome produce little IgE when they are stimulated with recombinant human interleukin-4. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(5):713-21.
Van Scoy RE, Hill HR, Ritts RE, Quie PG. Familial neutrophil chemotaxis defect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis, and hyperimmunoglobulinemia E. Ann Intern Med 1975;82:766-71.
Ito R, Mori M, Katakura S, et al. Selective insufficiency of IFN-gamma secretion in patients with hyper-IgE syndrome. Allergy. 2003 ;58(4):329-36.
Borges WG, Augustine NH, Hill HR. Defective interleukin-12/interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr 2000 ; 136:176-180.
Herrod HG, Erffmeyer JE, Valenski WR. Elevated in vitro IL-4 production in a patient with elevated serum IgE. Ann Allergy. 1994;73(5):444-8.
Paganelli R, Scala E, Capobianchi MR, et al. Selective deficiency of interferon-gamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):28-33.
Ohga S, Nomura A, Ihara K, et al. Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells Br. J. Haematol 2003; 121: 324-21.
Wakim M, Alazard M, Yajima A, Speights D, Saxon A, Stiehm YIĞIT. High dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81(2):153-8.
Nester TA, Wagnon AH, Reilly WF, Spitzer G, Kjeldsberg CR, Hill HR. Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job's syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections Am. J. Med 1998; 105: 162-4.
Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant. 2000;25(12):1303-5.
