Özet
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların kandida cinsleri bilhassa C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, nadir ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları çoklukla sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu illette kandidaya karşı antikor karşılıkları sıradan iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine cevapları anerji formunda olup in vitro koşullarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi yahut Addison illetinden rastgele ikisi ile tanımlanır.
Anahtar Sözler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.
Abstract
Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection
rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator yeniden (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.
Key words:chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment
Kronik mukokütanöz kandidoz
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların candida cinsleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar umumiyetle sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sıhhat örgütü) sınıflamasına nazaran KMK primer immün yetmezlikler arasına dahil edilmiştir (2). Hastalık çoklukla çocukluk çağında bulgu vermekte; sıklıkla endokrinolojik yahut geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek yahut ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant yahut sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Illetin yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine nazaran çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tarifine nazaran sınıflandırma şu haldedir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve beğenilmeyen prognozlu olan geç formdur.
Günümüzde kullanılan sınıflandırma yollarından birisi Tablo-I de verilmektedir.
Tablo-I:Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması
KMK tipi
Kalıtım
Başlangıç
Ailesel KMK, endokrinopati(-)
Otozomal resesif
Çocukluk çağı
KMK ve hipotroidi
Otozomal dominant
Çocukluk çağı
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)
Otozomal resesif
Çocukluk çağı
Kronik lokalize kandidoz
Bilinmiyor
Çocukluk çağı
HiperIg E sendromu ve kandidoz
Otozomal resesif
Çocukluk çağı
KMK ve timoma
Bilinmiyor
Erişkin devirde
KMK ve kronik keratit
Bilinmiyor
Çocukluk çağı
Kronik oral kandidoz
Bilinmiyor
Erişkin periyotta
Etiyopatogenez
Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den ziyade kısmında zararsız olarak bulunmaktadır. Gelgelelim bu istikrar bozulduğunda kandidaların şiddetli çoğalımı ve invazyonu kelam konusu olmaktadır. Tekrar de bu illette sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından esas nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu illette kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor seviyesi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine cevap deride anerji biçimindedir. Yeniden candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya has makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. Yeniden bu hastaların sitokin seviyelerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile ikaz sonrasında sitokin karşılıkları incelenmiş; IL2 seviyelerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 arasındaki istikrarın Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün cevabı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin sıradan olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu yahut NK fonksiyonlarında bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafından (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 seviyesinin nispeten düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün cevapta kıymetli vazifesi vardır.
Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt öbeğin genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK nadir görülen bir alt küme olup, patolojiden sorumlu ortam kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun illetin etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile hikayesi olumludur. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha sıklıkla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati nadirdir (18).
Klinik bulgular:
Hastalarda lisanı, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayıcı karakterdedir (Şekil 1). Bu türlü lezyonlu hastaların ayırıcı tanısında inhale kortikosteroid yahut ağız içi protez tasarrufu sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu yeniden çocukluk çağında görülebildiği üzere endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar rastgele bir periyotta önümüze çıkabilmektedir (20). Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı ölçüsüz hassaslıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti nispeten sık olarak gözlenmektedir. Ama kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.
Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı laf hususudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan ötürü oluştuğu iddia edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla birlikte hipotirodi ve Addison marazı da hayli yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Bayanlarda over fonksiyon bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).
KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik canlı hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Sair komplikasyonlar arasında kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi çoklukla endokrin bozukluklarla birliktedir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).
Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar
Kategory
Hastalık
Endokrinopati
Hipoparatiroidi
Adrenal yetmezlik
Kronik lenfositik tiroidit
Over fonksiyon bozukluğu
Diabet
Büyüme hormonu eksikliği
Infeksiyon Marazları
Dermatofitoz
Herpes simpleks
Herpes zoster
Piyojenik infeksiyonlar
Sepsis
Dissemine Mycobacterium avium infeksiyonu
Invaziv fungal infeksiyonlar
Gastrointestinal Tract Disfonksiyonları
Malabsorption
Iron deficiency
Hepatitis
Hematolojik Bozukluklar
Aplastik anemi
Hemolitik anemi
Pernisiyöz anemi
Trombositopeni
Nötropeni
Kanser
Timoma
Orofarengeal tümörler
Ektodermal
Alopesi
Vitiligo
Dental displazi
Öbürleri
Pulmoner fibrozis
Keratokonjuktivit
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)
Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Yahudilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Marazdan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak vazife yapmaktadır. Başkaca timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Fakat bu genle kandidaya karşı immünite arasında tam bir bağlantı kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni pek çok immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Marazın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu formunda bulgu verir. Bu marazın klinik bulgularının birinci ortaya çıkışı birinci bir yılda olabildiği üzere erişkinlik devrinde de ortaya çıkabilmektedir. Illetin birinci klinik bulgusu olan kandidoz umumiyetle birinci beş yıl içinde görülmektedir. Daha sonraki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison illetidir (22). Tablo III de endokrin tutulumlar sıklıklarına nazaran belirtilmektedir.
Birebir ailede farklı fenotipe sahip olan vakaların varlığı AIRE mutasyonundan öbür faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa neden olduğunu göstermektedir. Irklara nazaran klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Yahudilerde kandidoz ve Addison illeti nadir olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet gayri etnik öbeklere nazaran daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı yahudilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin fonksiyonlarını farklı yanda etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Kimi HLA doku öbekleri ile emsal klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison illeti olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 sıklıkla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile birliktedir (25).
Tablo III. Endokrin tutulumların görülme orantıları
Hypoparathyroidism
79%
Hypoadrenalism
72%
Ovary deficiency
60%
Gonadal failure
14%
Insulin-dependent Diabetes Mellitus
12%
Hypothyroidism
3%
Tanı
Dolaşımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun noktası ve tipi hakkında haber veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı epeyce kompleks olup pek çok sistemin tutulması nedeniyle hastaların ayrıntılı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş kümesi ve klinik bulgulara nazaran tanıda istenmesi gerekli haberleri içermektedir .
Tablo IV. Tanı usulleri
Başlangıç yaşı
Test
1 yaş altı
CBC
Lenfosit fenotipleme
Mitojenlere T hücre karşılığı
1 yaş üstü evlatlar
Yukarıdaki testlere ilaveten,
Kandida, tetanoz ve sair antijenlere T lenfosit karşılığı
Kandida cilt testi
Antijen yahut mitojenle stimüle edilen T hücrelerinde sitokin tanıtları
Endokrin dokulara karşı otoantikorlar
Endokrin fonksiyon testleri (Kalsiyum, fosfat, TSH, kortizol)
Sık teneffüs yolu enfeksiyonu geçiren hastalar
B lenfosit sayısı
Serum IgG, IgA, IgM ve IgE
IgG alt öbekleri
Antikor karşılıkları
Erişkin
CBC
HIV antikoru & Western blot
Lenfosit tiplendirme
Timomayı ekarte etmek için akciğer tomografisi
Tedavi:
Antifungal tedaviler: Mikostatin birinci sırada kullanılacak ajanlardan olup bilinen bir yan tesiri yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi daima ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Yukarıdaki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelişmesi nadirdir (1,4).
İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi formülleri de denenen usullerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda süreksiz düzelme sağlar (29). Kandida-specific aktarım factor antifungal tedavilerle tesirli olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli tekrar muvaffakiyet ile uygulanan tedavi metotları arasındadır (31).
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların kandida cinsleri bilhassa C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, nadir ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları çoklukla sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu illette kandidaya karşı antikor karşılıkları sıradan iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine cevapları anerji formunda olup in vitro koşullarda kandida antijenine karşı lenfositlerin çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi yahut Addison illetinden rastgele ikisi ile tanımlanır.
Anahtar Sözler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.
Abstract
Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection
rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator yeniden (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.
Key words:chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment
Kronik mukokütanöz kandidoz
Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran yahut tırnakların candida cinsleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar umumiyetle sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sıhhat örgütü) sınıflamasına nazaran KMK primer immün yetmezlikler arasına dahil edilmiştir (2). Hastalık çoklukla çocukluk çağında bulgu vermekte; sıklıkla endokrinolojik yahut geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek yahut ırk dağılımı farklılık göstermez. Otozomal resesif , otozomal dominant yahut sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Illetin yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine nazaran çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tarifine nazaran sınıflandırma şu haldedir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve beğenilmeyen prognozlu olan geç formdur.
Günümüzde kullanılan sınıflandırma yollarından birisi Tablo-I de verilmektedir.
Tablo-I:Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması
KMK tipi
Kalıtım
Başlangıç
Ailesel KMK, endokrinopati(-)
Otozomal resesif
Çocukluk çağı
KMK ve hipotroidi
Otozomal dominant
Çocukluk çağı
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)
Otozomal resesif
Çocukluk çağı
Kronik lokalize kandidoz
Bilinmiyor
Çocukluk çağı
HiperIg E sendromu ve kandidoz
Otozomal resesif
Çocukluk çağı
KMK ve timoma
Bilinmiyor
Erişkin devirde
KMK ve kronik keratit
Bilinmiyor
Çocukluk çağı
Kronik oral kandidoz
Bilinmiyor
Erişkin periyotta
Etiyopatogenez
Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den ziyade kısmında zararsız olarak bulunmaktadır. Gelgelelim bu istikrar bozulduğunda kandidaların şiddetli çoğalımı ve invazyonu kelam konusu olmaktadır. Tekrar de bu illette sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından esas nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu illette kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor seviyesi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine cevap deride anerji biçimindedir. Yeniden candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin çoğalamadığı ve candidaya has makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. Yeniden bu hastaların sitokin seviyelerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK lı hastalarda kandida antijeni ile ikaz sonrasında sitokin karşılıkları incelenmiş; IL2 seviyelerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2 arasındaki istikrarın Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün cevabı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin sıradan olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu yahut NK fonksiyonlarında bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafından (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 seviyesinin nispeten düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün cevapta kıymetli vazifesi vardır.
Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt öbeğin genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK nadir görülen bir alt küme olup, patolojiden sorumlu ortam kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun illetin etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile hikayesi olumludur. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha sıklıkla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati nadirdir (18).
Klinik bulgular:
Hastalarda lisanı, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayıcı karakterdedir (Şekil 1). Bu türlü lezyonlu hastaların ayırıcı tanısında inhale kortikosteroid yahut ağız içi protez tasarrufu sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu yeniden çocukluk çağında görülebildiği üzere endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar rastgele bir periyotta önümüze çıkabilmektedir (20). Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı ölçüsüz hassaslıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti nispeten sık olarak gözlenmektedir. Ama kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.
Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı laf hususudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan ötürü oluştuğu iddia edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla birlikte hipotirodi ve Addison marazı da hayli yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Bayanlarda over fonksiyon bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).
KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik canlı hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Sair komplikasyonlar arasında kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi çoklukla endokrin bozukluklarla birliktedir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).
Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz ile birlikte görülen klinik tablolar
Kategory
Hastalık
Endokrinopati
Hipoparatiroidi
Adrenal yetmezlik
Kronik lenfositik tiroidit
Over fonksiyon bozukluğu
Diabet
Büyüme hormonu eksikliği
Infeksiyon Marazları
Dermatofitoz
Herpes simpleks
Herpes zoster
Piyojenik infeksiyonlar
Sepsis
Dissemine Mycobacterium avium infeksiyonu
Invaziv fungal infeksiyonlar
Gastrointestinal Tract Disfonksiyonları
Malabsorption
Iron deficiency
Hepatitis
Hematolojik Bozukluklar
Aplastik anemi
Hemolitik anemi
Pernisiyöz anemi
Trombositopeni
Nötropeni
Kanser
Timoma
Orofarengeal tümörler
Ektodermal
Alopesi
Vitiligo
Dental displazi
Öbürleri
Pulmoner fibrozis
Keratokonjuktivit
Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)
Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Yahudilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Marazdan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak vazife yapmaktadır. Başkaca timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Fakat bu genle kandidaya karşı immünite arasında tam bir bağlantı kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni pek çok immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Marazın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu formunda bulgu verir. Bu marazın klinik bulgularının birinci ortaya çıkışı birinci bir yılda olabildiği üzere erişkinlik devrinde de ortaya çıkabilmektedir. Illetin birinci klinik bulgusu olan kandidoz umumiyetle birinci beş yıl içinde görülmektedir. Daha sonraki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison illetidir (22). Tablo III de endokrin tutulumlar sıklıklarına nazaran belirtilmektedir.
Birebir ailede farklı fenotipe sahip olan vakaların varlığı AIRE mutasyonundan öbür faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa neden olduğunu göstermektedir. Irklara nazaran klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir. İranlı Yahudilerde kandidoz ve Addison illeti nadir olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet gayri etnik öbeklere nazaran daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı yahudilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin fonksiyonlarını farklı yanda etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Kimi HLA doku öbekleri ile emsal klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison illeti olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 sıklıkla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile birliktedir (25).
Tablo III. Endokrin tutulumların görülme orantıları
Hypoparathyroidism
79%
Hypoadrenalism
72%
Ovary deficiency
60%
Gonadal failure
14%
Insulin-dependent Diabetes Mellitus
12%
Hypothyroidism
3%
Tanı
Dolaşımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun noktası ve tipi hakkında haber veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı epeyce kompleks olup pek çok sistemin tutulması nedeniyle hastaların ayrıntılı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş kümesi ve klinik bulgulara nazaran tanıda istenmesi gerekli haberleri içermektedir .
Tablo IV. Tanı usulleri
Başlangıç yaşı
Test
1 yaş altı
CBC
Lenfosit fenotipleme
Mitojenlere T hücre karşılığı
1 yaş üstü evlatlar
Yukarıdaki testlere ilaveten,
Kandida, tetanoz ve sair antijenlere T lenfosit karşılığı
Kandida cilt testi
Antijen yahut mitojenle stimüle edilen T hücrelerinde sitokin tanıtları
Endokrin dokulara karşı otoantikorlar
Endokrin fonksiyon testleri (Kalsiyum, fosfat, TSH, kortizol)
Sık teneffüs yolu enfeksiyonu geçiren hastalar
B lenfosit sayısı
Serum IgG, IgA, IgM ve IgE
IgG alt öbekleri
Antikor karşılıkları
Erişkin
CBC
HIV antikoru & Western blot
Lenfosit tiplendirme
Timomayı ekarte etmek için akciğer tomografisi
Tedavi:
Antifungal tedaviler: Mikostatin birinci sırada kullanılacak ajanlardan olup bilinen bir yan tesiri yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi daima ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Yukarıdaki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelişmesi nadirdir (1,4).
İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi formülleri de denenen usullerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda süreksiz düzelme sağlar (29). Kandida-specific aktarım factor antifungal tedavilerle tesirli olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli tekrar muvaffakiyet ile uygulanan tedavi metotları arasındadır (31).