Nötrofiller immünolojik savunmanın değerli bir bileşenini oluşturan fagositik hücrelerdir. Kemik iliğinde çok istikametli kök hücrelerinden türeyen fagosit prokürsörleri , granülosit monosit koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) üzere uyarıcılarla, kemik iliğinde prolifere olarak olgun segmente nötrofillere dönüşmektedirler.
Nötrofil olgunlaşmasının birinci üç basamağı olan myeloblast, promyelosit ve myelosit bölünme yeteneğine sahip genç hücrelerdir (Şekil-1). Myelosit evresinden sonra hücreler bölünme yeteneklerini kaybederek metamyelosit, band hücreleri ve son olarak segmente polimorfonükleer nötrofiller (PNL) haline gelirler. Myelosit olgun nötrofil aşamasına kadar geçen devir 11 gündür. Nötrofiller olgun çağa eriştikten sonra ortalama 6-8 gün kemik iliğinde yaşarlar (depo kompartmanı) ve daha sonra birtakım salınım faktörlerinin tesiriyle , dolaşıma salınırlar. Nötrofiller irreversibl olarak dokuya infiltre olmadan evvel 6-12 saat dolaşımda kalırlar, ömür sikluslarını ise 24 saat sonra tamamlarlar. Gerilim, kortikosteroidler, kompleman fragmanları (C5a), katekolaminler matür nötrofillerin dolaşıma karışmasını hızlandırırken, metamyelosit ve band hücrelerinin periferik dolaşıma karışmasına neden olmaktadırlar (1,2).
Nötropeni:
Dolaşımdaki nötrofil sayısının 500/mm3 den az olmasıdır. Kemik iliğinde nötrofillerin azalmış üretimi sonucunda yahut olgun nötrofillerin perifere salınımının azalmasıyla sonuçlanan heterojen bir bozukluktur. Konjenital enfeksiyonlar yahut parvovirüs enfeksiyonları, ilaçlar, toksinler, neoplazi, anti nötrofil antikorları, otoimmün bozukluklar yahut başka kazanılmış bozukluklardan ötürü da nötropeni görülebilmektedir. Nötropeni nedenleri (Tablo-1)’de belirtilmiştir (2,4).
Anaları gebelik boyunca hipertansiyonlu olan bebeklerin %50’ sin neonatal nötropeni görülebilmektedir. Bu durum muvakkat olarak nötrofil üretimindeki azalmaya bağlıdır. Zira yenidoğanda dolaşımdaki fagositer hücre rezervi ehliyetli değildir. Enfeksiyon için en yaygın meydanlar deri , mukoza membranları, akciğerler, karaciğer ve kandır. Buradaki enfeksiyonlar en sık olarak endojen flora ile oluşmaktadır. Nötropeni virus yahut parazitlerle olan enfeksiyonlara karşı hassasiyeti artırmamaktadır (1-5).
Konjenital Nötropeni (Kostmann Hastalığı)
Bu Hastalık birinci sefer Kostmann tarafından 1956 yılında tanımlanmıştır. Konjenital nötropenili hastalarda, kemik iliğinde promyelosit yahut myelosit aşamasında myelopoezde duraksama mevcuttur. Hastalar ömürlerinin birinci aylarından itibaren tekrarlayan pnömoni, otitis media, gingivit ve perineal enfeksiyonlar yahut üriner sistem enfeksiyonları geçirmektedirler. Hastaların %50 si bir yaşından evvel enfeksiyonlar nedeniyle kaybedilmekte olup, 5 yıldan ziyade sağ kalım orantısı % 30‘ dur. Umumiyetle bu hastalarda S. aureus , E.coli, P. aureginosa enfeksiyonları görülmektedir.
Koloni stimüle edici faktörlerin tasarrufundan evvel bu hastalık sıklıkla fatal seyretmekte, ortalama sağ kalım nispeti 13 yıl olarak bildirilmekteydi. G-CSF tasarrufundan itibaren ortalama ömür vadesi bariz olarak artmıştır. Ama birtakım hastalarda G-CSF tedavisi sonrası akut myeloid lösemi (AML) yahut displaziye dönüşüm görülmektedir. G-CSF tedavisinin, altta yatan myeloid kök hücre defektinin maligniteye dönüşümünü tetikleyebileceği yahut ortalama ömür mühletini artırdığı için malignite görülme mümkünlüğünü artırabileceği bildirilmektedir (6).
Laboratuar:
Konjenital nötropenili hastalarda doğumda absolü nötrofil sayısı (ANS) 100/mm3 altında olup, periferik kanda monositoz ve eozinofili mevcuttur. Hemoglobin alışılagelmiş yahut kronik enfeksiyon anemisine bağlı olarak azalmış olabilirken, trombosit sayısı alışılagelmiş yahut artmıştır. Kemik iliği incelemesinde farklılaşmanın sıklıkla promyelosit/myelosit evresinde duraksadığı, ilkel myeloid prekürsör hücrelerinde ise hiperplazi olduğu gösterilmektedir. Başkaca kemik iliğinde eozinofili dikkat çeken orantıdadır (6,7).
Patofizyoloji:
Illetin temel nedeninin intrinsik kök hücre defekti olup, Kostmann sendromlu hastaların mononükleer hücrelerinin alışılagelmiş bir halde G-CSF sentezlediği ve sekrete ettiği bildirilmektedir. Yapılan çalışmaların kimilerinde hasta serumlarında, artmış endojen G-CSF serum seviyelerinin gözlendiğini, başkaca granülositlerin üzerindeki G-CSF ve GM-CSF’nin reseptörlerinin sayısının ve ligand bağlayıcı afinitesinin olağan olduğunu bildirmektedir.
Bu durum altta yatan defektin G-CSF’deki eksikliğe bağlı olmadığını göstermekle birlikte bu hususta az da olsa aleyhte çalışmalar vardır. Örnek verilecek olursa Dong ve arkadaşları hasta öbeklerinde G-CSF reseptöründe defekt bulmuşlardır. Başkaca hastalık ve HLA B12 geni arasında bir bağ tanımlanmıştır. Kostmann sendromunda nötrofil elastaz 2 (ELA2) gen mutasyonu marazın patogenezinden sorumludur (Şekil-3). Bu gen birebir devirde myeloid farklılaşmada da rol almakta ve bu gende meydana gelen mutasyonlar akut myeloid lösemi gelişim riskini artırmaktadır (8-10).
Tedavi:
Kortikosteroid, lityum tedavisi yahut splenektominin yararının olmadığı bildirilmiştir. Enfeksiyon atakları esnasında antibiyotiklerin kullanılması ve eksojen G-CSF en önemli tedavi seçenekleridir. G-CSF tedavisi yalnızca nötrofil sayısını artırmakla kalmayıp birebir vakitte bakteriyel enfeksiyonlara karşı süperoksit prodüksiyonunu artırarak direnç gelişiminde rol almaktadır. GM-CSF tasarrufu ise daha az tesirli görünmektedir (3,4,8).
Siklik Nötropeni
Siklik nötropeni birinci olarak 1910 yılında tanımlanmıştır. Siklik nötropeni her iki cinsi de eşit olarak etkilemekte olup, vakaların %25’inde genetik geçiş, otozomal dominans göstermektedir. Hastaların periferik kan nötrofil sayısında tertipli siklik dalgalanmalar görülmekte, bu dalgalanma çoklukla 21 günde bir olmakla birlikte 14-35 gün arasında değişmektedir. Nötropenik dalgalanma devrinde önemli nötropeni (
Nötrofil olgunlaşmasının birinci üç basamağı olan myeloblast, promyelosit ve myelosit bölünme yeteneğine sahip genç hücrelerdir (Şekil-1). Myelosit evresinden sonra hücreler bölünme yeteneklerini kaybederek metamyelosit, band hücreleri ve son olarak segmente polimorfonükleer nötrofiller (PNL) haline gelirler. Myelosit olgun nötrofil aşamasına kadar geçen devir 11 gündür. Nötrofiller olgun çağa eriştikten sonra ortalama 6-8 gün kemik iliğinde yaşarlar (depo kompartmanı) ve daha sonra birtakım salınım faktörlerinin tesiriyle , dolaşıma salınırlar. Nötrofiller irreversibl olarak dokuya infiltre olmadan evvel 6-12 saat dolaşımda kalırlar, ömür sikluslarını ise 24 saat sonra tamamlarlar. Gerilim, kortikosteroidler, kompleman fragmanları (C5a), katekolaminler matür nötrofillerin dolaşıma karışmasını hızlandırırken, metamyelosit ve band hücrelerinin periferik dolaşıma karışmasına neden olmaktadırlar (1,2).
Nötropeni:
Dolaşımdaki nötrofil sayısının 500/mm3 den az olmasıdır. Kemik iliğinde nötrofillerin azalmış üretimi sonucunda yahut olgun nötrofillerin perifere salınımının azalmasıyla sonuçlanan heterojen bir bozukluktur. Konjenital enfeksiyonlar yahut parvovirüs enfeksiyonları, ilaçlar, toksinler, neoplazi, anti nötrofil antikorları, otoimmün bozukluklar yahut başka kazanılmış bozukluklardan ötürü da nötropeni görülebilmektedir. Nötropeni nedenleri (Tablo-1)’de belirtilmiştir (2,4).
Anaları gebelik boyunca hipertansiyonlu olan bebeklerin %50’ sin neonatal nötropeni görülebilmektedir. Bu durum muvakkat olarak nötrofil üretimindeki azalmaya bağlıdır. Zira yenidoğanda dolaşımdaki fagositer hücre rezervi ehliyetli değildir. Enfeksiyon için en yaygın meydanlar deri , mukoza membranları, akciğerler, karaciğer ve kandır. Buradaki enfeksiyonlar en sık olarak endojen flora ile oluşmaktadır. Nötropeni virus yahut parazitlerle olan enfeksiyonlara karşı hassasiyeti artırmamaktadır (1-5).
Konjenital Nötropeni (Kostmann Hastalığı)
Bu Hastalık birinci sefer Kostmann tarafından 1956 yılında tanımlanmıştır. Konjenital nötropenili hastalarda, kemik iliğinde promyelosit yahut myelosit aşamasında myelopoezde duraksama mevcuttur. Hastalar ömürlerinin birinci aylarından itibaren tekrarlayan pnömoni, otitis media, gingivit ve perineal enfeksiyonlar yahut üriner sistem enfeksiyonları geçirmektedirler. Hastaların %50 si bir yaşından evvel enfeksiyonlar nedeniyle kaybedilmekte olup, 5 yıldan ziyade sağ kalım orantısı % 30‘ dur. Umumiyetle bu hastalarda S. aureus , E.coli, P. aureginosa enfeksiyonları görülmektedir.
Koloni stimüle edici faktörlerin tasarrufundan evvel bu hastalık sıklıkla fatal seyretmekte, ortalama sağ kalım nispeti 13 yıl olarak bildirilmekteydi. G-CSF tasarrufundan itibaren ortalama ömür vadesi bariz olarak artmıştır. Ama birtakım hastalarda G-CSF tedavisi sonrası akut myeloid lösemi (AML) yahut displaziye dönüşüm görülmektedir. G-CSF tedavisinin, altta yatan myeloid kök hücre defektinin maligniteye dönüşümünü tetikleyebileceği yahut ortalama ömür mühletini artırdığı için malignite görülme mümkünlüğünü artırabileceği bildirilmektedir (6).
Laboratuar:
Konjenital nötropenili hastalarda doğumda absolü nötrofil sayısı (ANS) 100/mm3 altında olup, periferik kanda monositoz ve eozinofili mevcuttur. Hemoglobin alışılagelmiş yahut kronik enfeksiyon anemisine bağlı olarak azalmış olabilirken, trombosit sayısı alışılagelmiş yahut artmıştır. Kemik iliği incelemesinde farklılaşmanın sıklıkla promyelosit/myelosit evresinde duraksadığı, ilkel myeloid prekürsör hücrelerinde ise hiperplazi olduğu gösterilmektedir. Başkaca kemik iliğinde eozinofili dikkat çeken orantıdadır (6,7).
Patofizyoloji:
Illetin temel nedeninin intrinsik kök hücre defekti olup, Kostmann sendromlu hastaların mononükleer hücrelerinin alışılagelmiş bir halde G-CSF sentezlediği ve sekrete ettiği bildirilmektedir. Yapılan çalışmaların kimilerinde hasta serumlarında, artmış endojen G-CSF serum seviyelerinin gözlendiğini, başkaca granülositlerin üzerindeki G-CSF ve GM-CSF’nin reseptörlerinin sayısının ve ligand bağlayıcı afinitesinin olağan olduğunu bildirmektedir.
Bu durum altta yatan defektin G-CSF’deki eksikliğe bağlı olmadığını göstermekle birlikte bu hususta az da olsa aleyhte çalışmalar vardır. Örnek verilecek olursa Dong ve arkadaşları hasta öbeklerinde G-CSF reseptöründe defekt bulmuşlardır. Başkaca hastalık ve HLA B12 geni arasında bir bağ tanımlanmıştır. Kostmann sendromunda nötrofil elastaz 2 (ELA2) gen mutasyonu marazın patogenezinden sorumludur (Şekil-3). Bu gen birebir devirde myeloid farklılaşmada da rol almakta ve bu gende meydana gelen mutasyonlar akut myeloid lösemi gelişim riskini artırmaktadır (8-10).
Tedavi:
Kortikosteroid, lityum tedavisi yahut splenektominin yararının olmadığı bildirilmiştir. Enfeksiyon atakları esnasında antibiyotiklerin kullanılması ve eksojen G-CSF en önemli tedavi seçenekleridir. G-CSF tedavisi yalnızca nötrofil sayısını artırmakla kalmayıp birebir vakitte bakteriyel enfeksiyonlara karşı süperoksit prodüksiyonunu artırarak direnç gelişiminde rol almaktadır. GM-CSF tasarrufu ise daha az tesirli görünmektedir (3,4,8).
Siklik Nötropeni
Siklik nötropeni birinci olarak 1910 yılında tanımlanmıştır. Siklik nötropeni her iki cinsi de eşit olarak etkilemekte olup, vakaların %25’inde genetik geçiş, otozomal dominans göstermektedir. Hastaların periferik kan nötrofil sayısında tertipli siklik dalgalanmalar görülmekte, bu dalgalanma çoklukla 21 günde bir olmakla birlikte 14-35 gün arasında değişmektedir. Nötropenik dalgalanma devrinde önemli nötropeni (
